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Krumholtz nasce nel Queens, borough di New York, il 15 maggio del 1978, figlio di Michael Krumholtz, un impiegato postale statunitense, figlio a sua volta di immigrati polacchi di origine ebraica, e di Judy Krumholtz, un'assistente odontoiatrica ungherese, anch'ella di origine ebraica, emigrata negli Stati Uniti nel 1956, per sfuggire ai tumulti dell'insurrezione anti-sovietica scoppiata nel Paese in quello stesso anno[1][2][3][4]. Cresce in condizioni di precarietà economica, alla soglia della povertà.
Inizia la sua carriera di attore all'età di tredici anni, seguendo gli amici ad un'audizione per la rappresentazione teatrale di BroadwayConversations with My Father (1992). Nonostante non si aspettasse di ottenere la parte, e non ci dava nemmeno troppo peso, ottenne il ruolo di Young Charlie, insieme a Judd Hirsch, Tony Shalhoub, e Jason Biggs (anch'egli al debutto a Broadway). Poco dopo, Krumholtz interpretò due film: Cercasi superstar (1993) con Michael J. Fox, e La famiglia Addams 2 (1993) con Christina Ricci. Per il suo ruolo in Mikey, David venne nominato nel 1994 per un Young Artist Award[5].
Nonostante il suo lavoro nei due film gli avesse procurato una discreta attenzione da parte dei critici, David è molto più noto ai bambini come il sarcastico elfo Bernard di Santa Clause (1994) e del suo seguito Che fine ha fatto Santa Clause? del 2002. Nel 1994 Krumholtz partecipò alla sua prima serie televisiva, Monty, con Henry Winkler. Lo show durò solo pochi episodi.
In Numb3rs interpreta la parte di Charlie Eppes, un genio della matematica che aiuta il fratello Don Eppes (interpretato da Rob Morrow), agente dell'FBI, a risolvere i crimini con l'ausilio della matematica. Il cast di questa serie include anche Judd Hirsch, che aveva avviato David alla recitazione nel 1992. Nel 2021 compare nella puntata di WWE Raw del 18 gennaio interpretando una parodia comica del Wrestler Drew McIntyre.
Vita personale
Krumholtz è un buon amico dell'attore Jason Segel, ed è sposato con l'attrice Vanessa Britting, da cui ha avuto una figlia, Pemma Mae, nata nel 2014 e un figlio, Jonas, nato nel 2016. Vive a Los Angeles, dove è stato impegnato nelle riprese della serie Numb3rs.